Doch nachdem der Ex–Auftragskiller sein geliebtes Gefährt wieder und sich mit Abram geeinigt hat, dem Bruder seiner Nemesis Viggo Tarasov geht es für Wick erst richtig los. Wicks ehemaliger Kollege Santino steht vor der Tür und gibt ihm eine mit Blut besiegelte Münze. Wie der Einzelkämpfer weiß, steht das Geldstück für ein Versprechen, das Wick einst gab – das Versprechen von Hilfe als Gegenleistung für einen alten Gefallen.
Und auch wenn der Killer seine Ruhe haben will, kann er schließlich nicht anders, als seine Zusicherung einzulösen, denn andernfalls droht ihm der Tod. Wick geht nach Rom, wo Santinos Schwester Gianna in die Riege der einflussreichsten Gangsterbosse kommen will… Am nächsten Tag bringt Charon, der Rezeptionist des Hotels, John zum Central Park, wo Winston auf ihn wartet. Der offenbart, dass die Camorra wegen des Mordes an Santino sein Kopfgeld auf 14 Millionen verdoppelt und auf die gesamte Welt ausgeweitet hat. Zudem verliert er wegen seines Regelverstoßes sämtliche Privilegien und Zugänge zu den Unterwelt-Ressourcen.
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In der Gewissheit, bald gejagt zu werden, rennt er mit seinem Hund durch den Park davon, während der Tötungsauftrag der Organisation an die Mobiltelefone ihrer Auftragskiller verteilt wird. Im römischen Continental wird John vom Manager Julius in Empfang genommen und lässt sich mit Waffen und schussfester Kleidung ausstatten. Er erwartet Gianna in deren Baderaum, doch diera möchte ihren Tod selbst bestimmen und schneidet sich die Pulsadern auf. Bei einer wilden Schießerei und Flucht durch die Katakomben tauchen plötzlich Santinos Leute mit deren Anführerin Ares auf, die John ebenfalls töten sollen. Nach einem gemeinsamen Drink an der Hotelbar verspricht Cassian, sich für den Tod von Gianna zu rächen. Während John nach New York zurückkehrt, lanciert Santino bei der Organisation einen Tötungsauftrag gegen John Wick für sieben Millionen Dollar wegen des Mordes an seiner Schwester.
Alle Killer, die den Auftrag auf ihren Mobiltelefonen erhalten, machen Jagd auf John, der sich in eine U-Bahn-Station flüchtet und nach und nach alle Angreifer töten kann. In einer U-Bahn kommt es zum erneuten Duell mit Cassian, dem John sein Messer in den Körper rammt und ihn schwer verletzt, aber lebend zurücklässt. Erschöpft und verletzt nimmt John die Hilfe des Unterwelt-Bosses Bowery King an, dem ein Netzwerk von Bettlern in ganz New York untersteht. Der lässt ihn verarzten und gibt ihm eine Waffe mit sieben Patronen, die symbolisch für das Kopfgeld stehen, sowie die Information über Santinos Aufenthaltsort.
